Traitement cardio-vasculaire et grossesse

• L’augmentation du volume plasmatique élève le volume de distribution (Vd) des substances et baisse la pression osmotique par hémodilution. 
• L’hypoprotéinémie et l'hypoalbuminémie qui en résultent diminuent la fixation protéique des substances; la fraction libre des molécules très liées aux protéines (propofol, fentanils, thiopental, etomidate, digoxine) est plus importante, donc leur risque de toxicité augmente.
• L'augmentation du flux plasmatique rénal (environ 80%) augmente la vitesse d’élimination (clairance) des substances; la demi-vie des médicaments à élimination rénale se raccourcit (aténolol, sotalol, héparines de bas poids moléculaire, furosémide, digoxine).
• L'activité d'enzymes hépatiques comme le CYP2D6 ou le CYP3A4 s'élève considérablement, ce qui oblige à augmenter le dosage des substances que ces enzymes métabolisent, tels le métoprolol, le labétalol ou les bloqueurs calciques (nifédipine). Les médicaments à haute extraction hépatique (propofol, fentanils, midazolam) agissent moins longtemps. 
• Le retard de la vidange gastrique et le ralentissement du transit intestinal allongent le délai jusqu'au pic d'action des médicaments oraux.

 

• Antihypertenseurs.
  • Méthyldopa (Aldomet^®): substance de première intention dans l'hypertension gravidique.
  • β-bloqueurs: considérés comme sûrs du poids de vue malformatif, mais associés à des retards de croissance et des effets directs sur le fœtus (hypoglycémie, hypotension, bradycardie); ils augmentent le tonus utérin. Substances de préférence: labétalol (Trandate^®), métroprolol (Belok^®, Lopresor^®, MetoZerok^®), sotalol (Sotalol^®).
  • Hydralazine (Apresoline^®): considérée comme sûre.
  • Bloqueurs calciques: vérapamil (Isoptin^®, Flamon^®) et nifédipine (Adalat^®) sont sûrs pour le fœtus mais ont un effet tocolytique; le diltiazem (Dilzem^®)est contre-indiqué. Tous ont un effet tocolytique.
  • Nitroglycérine: baisse du retour veineux et atonie utérine.
  • Nitroprussiate (Nipruss^®): risque accru de toxicité pour la mère et l'enfant.
  • Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA): tératogènes et contre-indiqués ; taux de complications fœtales: 48-87%) [2].
• Anti-arythmiques:
  • Adénosine (Krénosin^®), procaïnamide (Pronestyl^®), flécaïnide (Tambocor^®), lidocaïne ne sont pas tératogènes.
  • Amiodarone (Cordarone^®): peut induire un hypothyroïdisme néonatal, une dysfonction rénale et différentes anomalies neurologiques; elle n'est utilisable qu'en cas d'arythmie réfractaire aux autres thérapies ou en réanimation [6,11]. 
  • Disopyramide (Isorythm^®, Rythmodan^®): peut causer des contractions utérines.
• Agents inotropes: les catécholamines provoquent une tachycardie chez le fœtus; leur effet alpha, dont seule la dobutamine est dépourvue, provoque une vasoconstriction utéro-placentaire et diminue le débit sanguin pour le foetus. Le levosimendan (Simdax^®) est une option efficace et sans risque pour la grossesse [8].
• Diurétiques: le furosémide (Lasix^®) et l'hydrochlorothiazide (Moduretic^®, Esidrex^®) ne sont pas tératogènes mais responsables d'hydramnios. La spironolactone (Aldactone^®, Lasilacton^®) cause des féminisations chez l'animal et n'est pas utilisable chez l'homme. 
• Digitale: la digoxine n'est pas dangereuse, mais l'intoxication digitalique conduit à des abortus et des morts fœtales. 
• Anticoagulants et antiplaquettaires [1,8,12].
  • Agents antivitamine K: tératogènes pendant le 1er trimestre, liés à des abortus ensuite.
  • Héparine non-fractionnée: sans risque.
  • Héparine de bas poids moléculaire: sans risque, efficace si activité anti-Xa suffisante (dosage).
  • Argatroban: non embryotoxique.
  • Fondaparinux: faible passage transplacentaire; apparemment sûr.
  • Nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, tous les xabans): contre-indiqués.
  • Aspirine: sans risque si dose < 200 mg/j.
  • Clopidogrel: sans risque, mais stop 5 jours avant ALR rachidienne.
  • Prasugrel, ticagrelor: déconseillés.
• Statines: leur innocuité n'est pas prouvée; elles ne sont pas recommandées pendant la grossesse et l'allaitement [8].

• Tocolytiques: la chirurgie pendant la grossesse peut déclencher des contractions qu'il s'agit d'interrompre, mais les agents tocolytiques ont des effets hémodynamiques qui peuvent être problématiques selon le type de cardiopathie [8].
  • Les β2-agonistes comme l'hexoprénaline (Gynipral^®) provoquent une tachycardie, des arythmies et une baisse des résistances artérielles systémiques.
  • La nifédipine (Adalat^®) est utilisable, mais avec un risque d'hypotension artérielle.
  • Le magnésium baisse les RAP et les RAS de manière peu importante. 
  • Les inhibiteurs des prostaglandines prolongent le temps de saignement.
  • L'atosiban (Tractocile^®) bloque les récepteurs à l'ocytocine; malgré son prix élevé, il est le premier choix chez les mères souffrant de cardiopathie car il est sans effet circulatoire significatif. 
• Utérotoniques: pour corriger l’atonie utérine après délivrance, certains médicaments augmentent le tonue utérin et participent aisni à l’hémostase.
  • L’oxytocine (Syntocinon^®) provoque une vasodilatation systémique, une tachycardie réflexe, une augmentation du débit cardiaque et une vasoconstriction coronarienne et pulmonaire potentiellement dangereuses dans de nombreuses cardiopathies.
  • Le misoprostol (Cytotec^®, Misodel^®) est un analogue de la prostaglandine E1 qui peut renforcer l'action hémostatique de l'oxytocine et permet d'en diminuer le dosage [7].
  • La prostaglandine E2 (dinoprostone, Prostin E2^®) et la méthylergonovine (Methergine^®) sont contre-indiquées à cause de leurs effets hémodynamiques trop importants [8].
  • Ces substances doivent être utilisées en perfusion lente et jamais en bolus chez les femmes souffrant de problèmes cardiologiques (oxytocine < 2 UI/min) [9].

• Les agents anti-vitamine K (AVK) passent la barrière placentaire et sont tératogènes pendant le premier trimestre; ils sont donc contre-indiqués en début de grossesse (taux d'embryopathie: 6%). Pendant les deuxième et troisième trimestres, ils sont associés à des abortus de manière proportionnelle au dosage nécessaire à obtenir l'INR désiré. En cas d'accouchement par voie basse, il existe un risque prononcé d'hémorragie cérébrale chez le nouveau-né. Il est donc préférable d'y renoncer globalement. Toutefois, il est possible de continuer l'AVK jusqu'à la 36ème semaine si la dose nécessaire à maintenir l'INR recherché reste basse (acénocoumarol < 2 mg, phenprocoumone < 3 mg, warfarine < 5 mg). L'accouchement par voie basse est contre-indiqué sous AVK à cause du risque d'hémorragie intracrânienne chez le nouveau-né [8]. Alors qu'elle renverse l'effet des AVK chez la mère, la vitamine K n'a pas d'action prouvée chez le fœtus. 
• Les héparines ne passent pas la barrière placentaire et ne sont associées à aucune pathologie fœtale. Un régime thérapeutique d'héparine à bas poids moléculaire (HBPM) est le traitement recommandé chez la femme enceinte, en visant un taux d'activité anti-Xa de 0.8-1.2 UI/mL au pic d'activité et ≥ 0.5 de UI/mL au nadir (dosage en fonction du poids corporel). Un test de coagulation est pratiqué une fois par semaine. L'héparine non-fractionnée (HNF) impose une perfusion continue et n'est pas plus efficace.
• En cas de haut risque thrombo-embolique, l'HBPM est remplacée par l'HNF 36 heures avant l'accouchement puis stoppée 4-6 heures avant la délivrance; l'aPTT doit être normal pour pratiquer une anesthésie loco-régionale. Si le risque embolique est faible, l'HBPM est stoppée 24 heures avant la procédure [8].
• Les inhibiteurs directs de la thrombine comme l'argatroban ne sont pas embryotoxiques.
• Le fondaparinux passe modestement la barrière placentaire mais n'est pas associé à des embryopathies ni à des complications gravidiques; l'expérience est faible mais il semble sûr.
• Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran et xabans) sont tératogènes chez l'animal; en l'absence d'études chez l'homme, ils sont contre-indiqués en cours de grossesse et d'allaitement. 
• L'aspirine à bas dosage (100-200 mg/j) n'est pas associée à des complications hémorragiques, placentaires ou fœtales. A dose élevée pendant le 3ème trimestre, elle peut occasionner une fermeture prématurée du canal artériel. 
• Le clopidogrel n'est pas associé à des complications ni à des embryopathies chez le fœtus, mais il est une source d'hémorragie s'il n'est pas stoppé suffisamment tôt avant l'accouchement. En obstétrique, il est recommandé de l'interrompre 5 jours pour pouvoir pratiquer une anesthésie loco-régionale rachidienne. 
• Les anti-IIb/IIIa, le prasugrel et le ticagrelor sont déconseillés (manque de données).

• Pendant le 1er trimestre, HBPM en visant une activité anti-Xa de 0.8-1.5 UI/mL au pic d'activité et ≥ 0.7 de UI/mL au nadir. AVK possible si une dose faible suffit à maintenir l'INR dans les limites recherchées: < 2 mg acénocoumarol (Sintrom^®), < 3 mg phenprocoumone (Marcoumar^®), < 5 mg warfarine (Coumadine^®); les AVK sont privilégiés en cas de prothèse mécanique mitrale. 
• AVK pendant le 2ème et le 3ème trimestre, malgré le risque d'abortus.
• Addition d'aspirine (100 mg/j) tout au long de la grossesse.
• Péripartum: passage à une HBPM ou à de l'HNF. 

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2. BULLO M, TSCHUMI S, BUCHER BS. Pregnancy outcome following exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor antagonists: a systematic review. Hypertension 2012; 60:444-50
3. CHANDRASEKHAR S, COOK CR, COLLARD CD. Cardiac surgery in the parturient. Anesth Analg 2009; 108:777-85
4. HASSOUNA A, ALLAM H. Limited dose warfarin throughout pregnancy in patients with mechanical heart valve prosthesis: a meta-analysis. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2014; 18:797-806
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11. VAHANIAN A, ALFIERI O, ANDREOTTI F, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). The     joint task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology and the European Association     for Cardio-Toracic Surgery. Eur Heart J 2012; 33:2451-96
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