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Agents en essai clinique

Elinogrel
 
L’elinogrel est une sulfonylurée qui est un puissant inhibiteur direct du récepteur P2Y12 (pas de biotransformation) ; son effet est également réversible. L’elinogrel est administrable par voie orale (50 mg/jour) et intraveineuse ; une dose i.v. de 20 mg suffit pour une inhibition complète de l’activité plaquettaire. Particularités pharmacocinétiques [4,8,11] :
 
  • Pic d’activité : 20 minutes (intraveineux) à 2 heures (per os) ;
  • Demi-vie : 12 heures ;
  • Effet réversible en 24 heures ;
  • Délai d’interruption préopératoire : 36 heures.
Le risque hémorragique est plus faible qu’avec le clopidogrel, même en doublant le dosage [3]. L’elinogrel est efficace chez les patients non-répondeurs au clopidogrel. La forme intraveineuse en fait un agent de choix pour les situations où le patient est incapable d’avaler un médicament, comme en cas de PCI lors de choc cardiogène, par exemple (étude INNOVATE-PCI) [4] ; il pourrait être utile pour la substitution des inhibiteurs irréversibles en préopératoire. Cependant, les essais cliniques ont été momentanément interrompus en 2013 à cause d’une élévation soutenue des enzymes hépatiques chez de nombreux patients [6].
 
Bloqueurs du récepteur de la thrombine 
 
Le vorapaxar, dérivé de l’himbacine, inhibe puissamment le récepteur plaquettaire de la thrombine (PAR-1) et bloque l’activation plaquettaire que celle-ci déclenche ; il n’interfère pas avec la liaison entre la thrombine et le fibrinogène. Il n’y a théoriquement pas d’aggravation du risque hémorragique. Données pharmacocinétiques [1,2] :  
 
  • Délai d’action : 1 heure ;
  • Durée d’action très longue (demi-vie moyenne : 187 heures) ;
  • Dose de charge : 40 mg, entretien : 2.5 mg/jour.
Comme elle agit par une voie différente de celle des autres antiplaquettaires, cette substance est envisagée en triple association avec l’aspirine et le clopidogrel ou le prasugrel [10]. Ce concept a fait l’objet de l’étude TRACER, dans laquelle le vorapaxar est comparé à un placebo en addition à l’aspirine et au clopidogrel après syndrome coronarien aigu. Après avoir été interrompue à cause d’un risque hémorragique excessif (HR 1.35), particulièrement de saignement intracrânien (HR 3.39), alors que le risque cardiaque était peu modifié (OR 0.96), cette étude a été reprise pour la prévention secondaire après infarctus ou artériopathie périphérique (TRA 20P-TIMI 50) [15] : le vorapaxar a diminué les risques de récidive d’infarctus (HR 0.87) sans augmenter le risque hémorragique, mais après avoir exclu de l’étude les malades avec un passé d’AVC ou d’AIT [12]. Le vorapaxar (Zontivity™, 2.5 mg/j) a été finalement approuvé par la FDA en 2014 et par l'EMA en 2016 pour la prévention secondaire après infarctus ou SCA, en addition à la thérapie conventionnelle (aspirine ou bithérapie) en respectant un délai de 2 semaines après l'événement aigu. Il est contre-indiqué chez les patients ayant une anamnèse d’AVC, d’AIT ou d’hémorragie importante, et chez les personnes âgées (> 75 ans) ou de petite taille (< 60 kg) [1,6]. Avec une demi-vie de 8 jours et en l’absence d’antidote, il n’est pas possible d’interrompre le vorapaxar en préopératoire. La seule expérience qui existe est le groupe de 376 patients de l’étude TRACER qui ont bénéficié d’une revascularisation chirurgicale ; leur taux d’hémorragie n’a pas été modifié par la substance [13,15]. Il n’y a donc pas de précautions particulières à envisager, sauf la transfusion d’érythrocytes et de plaquettes selon les besoins [1].
 
L’atopaxar est encore en essai phase II (étude LANCELOT); c’est un antagoniste du récepteur PAR-1 qui induit > 80% d’inhibition plaquettaire en une seule dose de 50 mg, sans effets sur la cascade de la coagulation ni sur le temps de saignement [10]. Après ACS, il ne s’est pas révélé supérieur au placebo dans la prévention des complications cardiovasculaires ni dans le risque hémorragique, mais il a diminué l’incidence des évènements ischémiques immédiats au monitorage Holter [14]. Toutefois, il a présenté deux effets secondaires constants : une prolongation de l’intervale QT et une altération des tests hépatiques [6].
 
Terutroban
 
Le terutroban est un inhibiteur direct et réversible du récepteur thrombexane A2 qui pourrait être particulièrement indiqué dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et qui pourrait être une amélioration par rapport à l’aspirine (étude PERFORM en cours) [7]. Toutefois, les premiers résultats semblent indiquer que le terutroban n’est pas plus efficace que l’aspirine en cas d’AVC et qu’il ne modifie pas les résultats après STEMI [5]. 
 
Aptamères
 
Les aptamères sont des oligonucléotides qui antagonisent le domaine A1 du facteur von Willebrand, bloquent sa liaison avec le récepteur GP-Ib et empêchent la plaquette d’adhérer normalement à l’endothélium. Ils agissent sélectivement sur la phase initiale de l’activation plaquettaire par la paroi vasculaire et n’ont pas d’effets en-dehors de ce site. Quatre produits sont en essai phase I / II [9] :
 
  • ARC 1779 : inhibition à 95% du facteur von Willebrand ; demi-vie : 2 heures;
  • DZ 697b (inhibition de la stimulation par collagène et ristocétine);
  • ALX 0081 (nanosubstance);
  • AJW200 (anticorps monoclonal).
Les différents agents en investigation clinique sont détaillés dans la référence 12.
 
 
Agents antiplaquettaires en essais cliniques
Elinogrel : bloqueur direct et réversible du récepteur ADP, efficace en cas de résistance au clopidogrel (> 90% d’inhibition plaquettaire) ; forme intraveineuse et orale ; essais cliniques interrompus.
 
Vorapaxar : en addition à l’aspirine ou à la bithérapie après infarctus et SCA ; contre-indications : anamnèse d’AVC ou d’AIT, malades > 75 ans ou
< 60 kg.
 
Aptamères : inhibiteurs du facteur von Willebrand qui empêchent l’adhésion des plaquettes à l’endothélium.


© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN D  Mars 2010, dernière mise à jour Août 2018
 
 
Références
 
  1. BAKER NC, LIPINSKI MJ, LHERMUSIER T, WAKSMAN R. Overview of the 2014 Food and Drug Administration Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee meeting about vorapaxar. Circulation 2014; 130:1287-94
  2. BECKER RC, MOLITERNO DJ, JENNINGS LK, et al, TRA-PCI Investigators. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study. Lancet 2009; 373:919-28
  3. BERGER JS, ROE MT, GIBSON CM, et al. Safety and feasability of adjunctive antiplatelet therapy with intravenous elinogrel, before primary percutaneous intervention in patients with ST-elevation myocardial infarctions (ERASE MI pilot trial). Am Heart J 2009; 158:998-1004 e1
  4. CATTANEO M. New P2Y12 inhibitors. Circulation 2010; 121:171-9
  5. CHAMORRO A. TP receptor antagonism: a new concept in atherothrombosis and stroke prevention. Cerebrovasc Dis 2009; 27:20-7
  6. FRANCHI F, ANGIOLILLO DJ. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol 2015; 12:30-47
  7. FRANCHINI M, MANNUCCI PM. New antiplatelet agents: why they are needed. Eur J Intern Med 2009; 20:733-8
  8. GAGLIA MA, MANOUKIAN SV, WAKSMAN R. Novel antiplatelet therapy. Am Heart J 2010; 160:595-604
  9. GILBERT JC, DE-FEO-FRAULINI T, HUTABARAT RM, et al. First-in-human evaluation of anti-von Willebrand Factor therapeutic aptamer ARC1779 in healthy volunteers. Circulation 2007; 116:2678-86
  10. GURBEL PA, TANTRY US. Combination antithrombotic therapies. Circulation 2010; 121:569-83
  11. HALL R, MAZER CD. Antiplatelet drugs: A review of their pharmacology and management in the perioperative period. Anesth Analg 2011; 112:292-318
  12. McFADYEN JD, SCHAFF M, PETER K. Current and future antiplatelet therapies: emphasis on preserving haemostasis. Nat Rev Cardiol 2018; 15:181-91
  13. MORROW DA, BRAUNWALD E, BONACA MP, et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2012; 366:1404-13
  14. O’DONOGHUE ML, BHATT DL, WIVIOTT SD, et al. Safety and tolerability of atopaxar in the treatment of patients with acute coronary syndrome. Circulation 2011 ; 123 :1843-53
  15. TRICOCI P, HUANG Z, HELD C, et al (TRACER investigators). Thrombin-receptor antagonist Vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2012; 366:20-33 
29 Les antiplaquettaires en chirurgie cardiaque et non-cardiaque