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Ticagrelor (Brilique®, Brilinta®, Possia®) 

Le ticagrelor est une cyclopentyl-triazolo-pyrimidine mise sur le marché en décembre 2010. Il présente des caractéristiques très différentes des thiénopyridines (Tableau 29.1-2 T) [1,3,10,12,15,19]. 
 
 
 
 
  • Action directe sans nécessité d’une transformation hépatique, bonne biodisponibilité. 
  • Antagonisme réversible du récepteur ADP P2Y12 dont il modifie la configuration de manière non définitive. Le ticagrelor ne bloque pas la liaison avec l'ADP mais inactive le récepteur, ce qui inhibe la stimulation des protéines Gq (libération du Ca2+) et Gi (inhibition de l'AMPc); le récepteur reste fonctionnel lorsqu'il se dissocie de la molécule. Lorsqu’on interrompt le traitement, la disparition de l’effet ne dépend pas du renouvellement des plaquettes comme pour les thiénopyridines, mais de la demi-vie d'élimination de la substance.
  • Stimulation du récepteur A2A. La ressemblance de la molécule avec celle d’adénosine lui confère la propriété de freiner la recapture de cette dernière par les érythrocytes. Cet excès d’adénosine a pour effet de stimuler les récepteurs A2A plaquettaires qui provoquent une hausse de l’adényl-cyclase dans les thrombocytes, donc une élévation de l’AMPc et une inhibition de l’agrégabilité. Le ticagrelor a ainsi un double effet freinateur de l’agrégation des thrombocytes [6]. Le taux plus élevé d’adénosine induit également une vasodilatation locale et un possible effet spasmolytique coronarien.
  • Puissante inhibition plaquettaire : 93% à 2.2 heures ; le degré d’inhibition est le même chez les patients résistant au clopidogrel [13].
  • Délai d’action bref : l’inhibition plaquettaire est de 79% une heure après la dose de charge (180 mg), alors qu’elle n’est que 23% pour le clopidogrel (Figure 29.10) [12].
  •  

Figure 29.10 : Taux d’inhibition plaquettaire du ticagrelor (bleu) et du clopidogrel (rouge). Une heure après la dose de charge (180 mg), l’inhibition est de 79% avec le ticagrelor, alors qu’elle n’est que de 22% pour le clopidogrel. Après l’arrêt du ticagrelor, la récupération de la fonction plaquettaire est 2 fois plus rapide qu’avec le clopidogrel ; au 3ème jour, elle est la même (20% d’inhibition résiduelle) qu’au 5ème jour après l’arrêt du clopidogrel (flèche) [12]. 
 
  • Après l’arrêt du traitement, la chute de l’effet est de 1% par heure (0.5%/heure pour le clopidogrel). L’inhibition plaquettaire n’est plus que de 20% à 72 heures, soit le même niveau que celui du clopidogrel 5 jours après l’arrêt (Figure 29.10). En 36 heures, la récupération est suffisante pour permettre une réactivité plaquettaire de 50%, ce qui oblige à une prise très régulière du médicament (dose d’entretien : 2 x 90 mg/j, ou 2 x 60 mg/j au-delà d'un an) [12].
  • Présence d’un métabolite actif (30-40% de l’effet). Demi-vie moyenne du ticagrelor : 7 heures ; demi-vie moyenne du métabolite actif : 10 heures (jusqu’à 12.8 heures). Il est possible que cette durée soit prolongée chez certains malades. 
  • Après métabolisation dans le foie, l’élimination se fait par les selles (68%) et la bile (32%). Aucune adaptation n’est requise en cas d’insuffisance rénale. Certains inhibiteurs des enzymes hépatiques CYP 3A4 et 3A5 peuvent ralentir l’élimination (kétoconazole, néfazodone, atazanavir, ritonavir). Il n’y a pas d’interférence avec les inhibiteurs de la pompe à proton, mais une potentialisation des statines métabolisées par ces enzymes [4,19].
Dans l’étude PLATO (18'624 patients), le ticagrelor s’est révélé plus efficace que le clopidogrel pour diminuer le risque de décès et d’infarctus après syndrome coronarien aigu (OR 0.84) et pour baisser le taux de thrombose après stent actif ou passif (OR 0.67), mais non pour modifier le taux d’ictus (OR 1.17) [5,30]. Son efficacité n'est pas altérée par le polymorphisme sur les gènes CYP2C19 et ABCB1 [31], mais elle est diminuée lorsqu'il est associé à de fortes doses d'aspirine (> 300 mg/jour) [23]. Il n'a pas d'effet préférentiel chez les diabétiques [5]. Le diabète, l’insuffisance rénale et la vieillesse ne modifient pas l’activité de la substance [19]. Comme les patients cardiovasculaires en insuffisance rénale présentent un risque plus élevé de complications cardiaques, ils bénéficient d'une réduction de risque plus importante, en valeur absolue, sous ticagrelor (2.7% vs 0.63%); leur risque d'hémorragie majeure n'est pas accentué [22]. Le risque de saignement spontané ou lors de pontages aorto-coronariens n’est pas augmenté (OR 1.04 et OR 0.95 respectivement), mais le risque d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie sévère est plus élevé (OR 1.87 et 1.19) [18]. La combinaison d’une meilleure efficacité cardiovasculaire et d’un plus faible taux d’hémorragies fatales conduit à une baisse de la mortalité (OR 0.79), particulièrement lors de pontages aorto-coronariens (HR 0.52) [3,29]. L'inhibition du récepteur P2Y12, au lieu de son blocage irréversible, dissocie partiellement l'effet anti-agrégant (puissant) de l'effet hémorragique (plus faible). 
 
Vu la décroissance assez rapide de l'effet, le délai d'interruption préopératoire théorique est de 3 jours (Figure 29.10 ci-dessus).
 
En cas de nécessité, un délai de 39 heures pourrait être suffisant, car il correspond à 3 demi-vies d’une substance dont l’effet est réversible et ne dépend pas du renouvellement des plaquettes. Ce raccourcissement de la période à découvert d’antiplaquettaire est bénéfique, comme le démontre une baisse de mortalité et d’infarctus après pontages aorto-coronariens (HR 0.49 – 0.52) lorsque le ticagrelor est arrêté 24-72 heures avant l’opération par rapport au clopidogrel stoppé > 5 jours préopératoires [18]. Par contre, il n’y pas de différence de mortalité entre les deux médicaments s’ils sont interrompus la veille de l’opération ou plus de 5 jours avant. Dans la pratique clinique, ces avantages théoriques sont tempérés par quatre données.
 
  • L'inhibition plaquettaire est quasi-totale lorsque le récepteur est occupé par le ticagrelor, c’est-à-dire pendant la durée de fixation de la substance et de son métabolite actif, ainsi que pendant la période où les molécules peuvent rediffuser sur de nouvelles plaquettes.
  • Bien que réversible, la liaison au récepteur plaquettaire est forte, et dure plus longtemps (environ 3 jours) que la durée de vie plasmatique du ticagrelor et de son métabolite ; ceci repousse le délai de sécurité bien au-delà de 3 jours.
  • Aux tests d’agrégabilité, les plaquettes ne fonctionnent normalement (100% de récupération) que 4.5 jours après l’arrêt [12]. 
  • Etant fixées de manière réversible sur le récepteur plaquettaire, les molécules de ticagrelor peuvent migrer sur les nouveaux thrombocytes mis en circulation et sur les plaquettes fraîchement transfusées. La forte fixation du ticagrelor circulant assure également un réservoir de substance redifusant sur les plaquettes vierges. La transfusion plaquettaire perd ainsi de son efficacité dans les 24-48 heures après la dernière prise (voir Transfusion plaquettaire).
Ces faits ont incité à repousser à 5 cinq jours le délai d'interruption préopératoire du ticagrelor pour des raisons de sécurité [8,16,20,21,26], mais les dernières recommandations [28] sont revenues à 3 jours en se basant sur des études de chirurgie cardiaque qui démontrent que le risque hémorragique est identique avec un arrêt préopératoire de 3 ou de 5 jours [17,27]. On peut proposer l'attitude suivante:
 
  • Chirurgie à risque hémorragique faible ou modéré: interruption de 3 jours;
  • Chirurgie à risque hémorragique élevé et probabilité de transfusion paquettaire: 5 jours;
  • Aneshésie loco-régionale rachidienne: 5 jours.
Les effets secondaires du ticagrelor sont liés à une inhibition de la recapture de l’adénosine par les érythrocytes : dyspnée (incidence 10%) et bradyarythmie (pauses ventriculaires) ; il peut causer une élévation de la créatinine en cas d’insuffisance rénale, notamment en association à de hautes doses d’aspirine [11]. Comme il interfère avec le métabolisme de certaines statines, il est recommandé d’éviter la prescription simultanée de simvastatine et de lovastatine (> 40 mg) [9].
Les indications particulières du ticagrelor sont définies par sa rapidité d’action et sa réversibilité [28]:
 
  • Médicament de première intention dans le syndrome coronarien aigu, l'angor instable, le STEMI et le NSTEMI, quelle que soit l'option thérapeutique;
  • PCI en urgence (anatomie coronarienne inconnue); 
  • SCA présentant une probabilité de revascularisation chirurgicale;
  • Prévention secondaire après infarctus;
  • Bithérapie à long terme (> 1 an) dans les situations à haut risque, au dosage de 60 mg 2x/j.
Il est particulièrement utile dans les circonstances où l’anatomie coronarienne n’est pas connue au moment de la dose de charge avant la PCI et où la possibilité d’une intervention chirurgicale urgente est élevée (SCA avec lésion du tronc commun ou de l’IVA proximale, par exemple). Il est actuellement recommandé en première intention dans l’angor instable et le SCA / infarctus avec ou sans élévation du segment ST (STEMI ou NSTEMI) par l'European Society of Cardiology [16,26,32] et par l'American College of Cardiology/American Heart Association [2,25]. L'administration de ticagrelor en pré-hospitalier dans les cas de SCA de type STEMI n'améliore pas la reperfusion pré-angioplastie mais tend à diminuer le taux de thromboses de stent précoces [7,24]. Il tend à s’imposer comme premier choix pour tous les syndromes coronariens aigus et toutes les revascularisations percutanées [32].
 
Les contre-indications du ticagrelor sont [11,19] :
 
  • Hémorragie active, coagulopathie, anémie ;
  • Anamnèse ou présence d’AVC hémorragique ;
  • Insuffisance hépatique modérée-à-sévère ;
  • Bronchospasme, BPCO ;
  • Bloc AV, maladie du sinus ;
  • Dose concomitante élevée d’aspirine (> 160 mg/j) ;
  • Patients non-compliants: deux prises quotidiennes à 12 heures d’intervalle sont requises pour maintenir un effet stable ; sauter une ou deux doses est dangereux à cause de la rapidité d’atténuation de l’effet.
Le ticagrelor semble perdre de son efficacité en présence de hautes doses d’aspirine (> 300 mg/j). Il est donc recommandé de maintenir la prise d’aspirine à 100 mg/j ou moins.

 
 
Antiplaquettaires nouvellement introduits sur le marché (II) : Ticagrelor 
Inhibiteur direct (pas de biotransformation) et réversible du récepteur ADP (P2Y12) ; réduction de l’agrégation plaquettaire > 90%.
    - Effet rapide : inhibition 80% à 1 heure après dose de charge (180 mg)
    - Disparition rapide de l’effet : inhibition 20% 3 jours après l’arrêt (idem clopidogrel à 5 jours)
    - Durée d’interruption avant chirurgie à risque hémorragique faible-modéré: 3 jours
    - Durée d’interruption avant chirurgie à risque hémorragique élevé avec probabilité de transfusion plaquettaire: 5 jours
Dose de charge : 180 mg, entretien : 2 x 90 mg/jour. Par rapport au clopidogrel, le ticagrelor diminue le taux de mortalité, d’infarctus et de thrombose de stent après SCA, STEMI et/ou PCI, mais non celui d’AVC. Le risque hémorragique spontané ou chirurgical est voisin de celui du clopidogrel, si le ticagrelor est arrêté 5 jours ; il est doublé si le traitement est ininterrompu. Indications:
    - Premier choix en cas de SCA, PCI et stents en urgence (anatomie coronarienne inconnue) ;
    - STEMI et PCI, SCA sur NSTEMI quel que soit le traitement ;
    - Potentielle revascularisation chirurgicale.
Contre-indications : bronchospasme, BPCO, bloc AV, AVC hémorragique, association à un anticoagulant, patient non-compliant. 


© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN D  Mars 2010, dernière mise à jour Août 2018
 
 
Références
 
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29 Les antiplaquettaires en chirurgie cardiaque et non-cardiaque