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Impact clinique

Corrélation avec le risque thrombotique
 
Lorsque sont apparus les premiers tests de réactivité plaquettaires pratiquables au lit du malade, on a pensé que la démonstration d’une persistance de l’agrégabilité sous clopidogrel serait un prédicteur indépendant des complications cardiovasculaires après infarctus ou PCI. Quatre études sont de bons exemples de cette espoir.
 
  • Une agrégométrie par impédance électrique (MEA) pratiquée après la dose de charge de clopidogrel (600 mg) en cours de PCI avec pose de stents chez 1'608 patients montre que les faibles répondeurs (15% du collectif) ont un risque de thrombose de stent à 30 jours 9 fois supérieur à celui des répondeurs normaux (OR 9.4) et que leur mortalité est 3 fois plus élevée (OR 3.2) [41]. Lorsque la valeur-seuil est fixée au cinquième quintile (468 U), la surface sous la courbe ROC (Receiver Operating Characteristics) est de 0.78, ce qui indique un bonne valeur prédictive positive (Figure 29.14). 

Figure 29.14 : Taux combiné de mortalité et de thrombose de stent à 30 jours en fonction de la réponse à la dose de charge de clopidogrel (600 mg) avant PCI et pose de stents [41]. Dans cet exemple, les patients qui conservent leur réactivité plaquettaire sous clopidogrel (faibles répondeurs) ont 5 fois plus de complications cardiovasculaires (OR 5.4) que ceux qui répondent normalement au médicament. Le test utilisé est l’agrégométrie par impédance électrique (Multiplate Electrical Aggregometry, MEA).
 
  • Différents tests pratiqués après la dose de charge de clopidogrel (300-600 mg) en cours de PCI avec pose de stents chez 1'069 patients démontrent les variations de corrélation clinique selon l’examen pratiqué [8]. L’agrégométrie par luminescence (LTA), le VerifyNow™ et le Plateletworks™ révèlent que la persistance d’une réactivité élevée double le risque cardiovasculaire à 1 an (OR 2.1 – 2.5), alors que l’Impact™, le PFA-100™ et l’Innovance™ ne découvrent aucune corrélation avec le devenir des malades. Lorsque la valeur-seuil est fixée au cinquième quintile, la surface sous la courbe ROC est de 0.63, ce qui indique un valeur prédictive positive acceptable pour les trois premiers tests, mais non pour les trois autres qui ont une valeur ROC de 0.5 (Figure 29.15).
 

Figure 29.15 : Taux d’accidents cardiovasculaires majeurs à 1 an après PCI et pose de stents en fonction des résultats de 2 tests d’agrégabilité plaquettaire différents pratiqués après la dose de charge de clopidogrel (600 mg) en cours de PCI [8]. La persistance d’une réactivité élevée double le risque cardiovasculaire à 1 an (OR 2.53) avec le test VerifyNow™, mais n’est pas discriminante avec le test Impact™ (Impact-R™ ou Impact-ADP™) (OR 1.1).
 
  • Chez 162 non-répondeurs au clopidogrel avant PCI et pose de stent, la dose de 300 mg est répétée de manière itérative jusqu’à ce que le test VASP-P indique que l’agrégabilité plaquettaire n’est plus que ≤ 50% ; à 30 jours, on relève 8 évènements ischémiques graves dans le groupe contrôle et aucun dans le groupe guidé par le VASP [5].
  • Une activité plaquettaire résiduelle élevée sous clopidogrel est un prédicteur des complications à long terme ; dans une série de 8'582 patients à 1 an après pose de stents à élution (DES), elle est directement associée à la thrombose de stent (HR 2.49) et à l'infarctus (HR 1.42); la réactivité élevée sous aspirine, par contre, ne l'est pas [46].
Une méta-analyse de 20 études (9'187 patients) semble confirmer ces résultats : le maintien d’une réactivité plaquettaire sous aspirine et clopidogrel quintuple le risque de complications cardio-vasculaires majeures (OR 4.95) [2]. Mais les différents tests n’ont pas tous la même valeur prédictive.
 
  • L’agrégométrie par luminescence (LTA) a une valeur prédictive pour la mortalité, l’infarctus et la thrombose de stent (OR 4.2, 2.9 et 3.7, respectivement)  ;
  • Le VerifyNow™ prédit la mortalité et l’infarctus (OR 2.3 et 2.9), mais non la thrombose de stent ;
  • L’agrégométrie par impédance (MEA) prédit l’infarctus et la thrombose de stent (OR 4.0 et 13.9) mais non la mortalité ;
  • Le VASP-P n’a pas de valeur prédictive significative ; il est très sensible mais trop spécifique pour le récepteur P2Y12 et ne rend pas compte de l’agrégabilité globale.
Dans cette méta-analyse, la prévalence de faibles répondeurs est 32% de la population, mais cette prévalence est relative, car elle augmente avec la sensibilité des examens et diminue si la valeur-seuil est fixée plus haut. Les discordances entre les différentes techniques restent élevées, puisque le facteur de corrélation moyen entre elles est < 0.7 (r = 0.55 - 0.78) [4,10,18,30,48]. Le problème d’une telle méta-analyse est de comparer l’incomparable, puisque chaque test mesure autre chose. Plus cohérente est la comparaison des résultats du même examen. Par exemple, 6 études utilisant toutes le test VerifyNow™ montrent une association plus réaliste entre la persistance d’une réactivité plaquettaire sous aspirine et clopidogrel et les complications cardiovasculaires après PCI et pose de stents. Cette relation est claire lorsque les patients sont dans le 4ème quartile (la plus forte réactivité plaquettaire résiduelle), mais non lorsqu’ils sont dans le 1er ou 2ème quartile ; le HR est 2.62 dans le premier cas, 1.13 dans le deuxième [7]. Une réactivité résiduelle > 230 unités PRU est significativement associée à la thrombose de stent (HR 3.11) (Figure 29.16).
 

Figure 29.16 : Courbes de la probabilité de complications ischémiques et de décès pendant 2 ans après PCI et pose de stents, en fonction du degré de réactivité plaquettaire résiduelle sous clopidogrel (méta-analyse de 6 études utilisant le test VerifyNow™ (3'059 patients).  Le HR est 1.13 dans le 2ème quartile (Q2), 1.82 dans le troisième (Q3) et 2.62 dans le quatrième (Q4). La corrélation n’est bonne que dans les cas de forte réactivité résiduelle (très faible réponse au clopidogrel)  [Extrait de : Braar SS, et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:1945-54, référence 7].
 
Récemment, une vaste étude (2'610 patients) a évalué l'impact d'un test de fonction plaquettaire sur le devenir des malades placés sous prasugrel après un syndrome coronarien aigu, puis passés secondairement sous clopidogrel en fonction des résultats de ce test utilisé comme monitorage de l'efficacité anti-agrégante; 39% des malades ont dû retourner sous prasugrel à cause d'un blocage inadéquat sous clopidogrel. A 12 mois, l’incidence d’événement ischémique est identique dans les deux groupes (continuation du prasugrel vs passage au clopidogrel), et celle des hémorragies légèrement inférieure dans le groupe clopidogrel (HR 0.81) [40]. 
 
Aussi attrayants que puissent être ces résultats, ils n’offrent pas pour autant une évidence suffisante pour justifier l’utilisation de routine de ces tests lors de tout traitement antiplaquettaire [1,17]. En effet, plusieurs constations s’imposent [3,9,11,15,39,42,45,47]. 
 
  • La corrélation entre les tests est faible, car ils mesurent chacun un aspect différent du processus plaquettaire.
  • Aucun des tests rapides ne peut être considéré comme un standard, bien que le VerifyNow™ et le Multiplate™ soient devenus la référence parce qu’ils sont les plus utilisés ; l’étalon est le LTA (light transmittance agregometry), mais il réclame un travail de laboratoire complexe.
  • La pertinence des tests de réactivité à l’aspirine est douteuse, car leurs résultats ne sont corrélés ni au risque thrombotique ni au risque hémorragique; ils ne sont pas recommandés.
  • L’association entre la réactivité plaquettaire sous clopidogrel et les complications cardiaques ne se révèle significative que dans les cas à haut risque thrombotique, dans la période initiale, et chez les patients revascularisés : syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne instable, stents à risque, etc. Elle n’est pas significative en cas d’angor stable ou chez les malades non-revascularisés.
  • Les tests montrent un lien entre l’agrégabilité plaquettaire résiduelle et les évènements cardiaques précoces (< 30 jours) en cas de SCA ou de PCI, mais non avec les complications à plus long terme. De plus, la réactivité plaquettaire sous clopidogrel se modifie avec le temps, ce qui affaiblit la relation entre le test de départ et les résultats cliniques ; le test à 1 mois est un meilleur prédicteur du long terme, mais il est pratiqué trop tard pour permettre un choix sélectif de l’antiplaquettaire.
  • Les tests de réactivité plaquettaire peuvent avoir un sens au niveau d’une population de patients, mais il y a peu de chance qu’ils aient un impact sur un traitement individuel.
  • Lorsqu’ils sont ajustés aux autres variables (anatomie coronarienne, type de stents, problèmes techniques, comorbidités, etc), les résultats perdent beaucoup de leur impact.
  • En phase aiguë, le plasma contient d’innombrables molécules liées à la réaction inflammatoire ; elles sont de puissants déclencheurs de l’agrégation plaquettaire, qui dépend donc autant de ces éléments plasmatiques que de la réactivité propre des thrombocytes.
  • La valeur pronostique modeste des tests sur le plan clinique et la rareté de l’événement mesuré (incidence de la thrombose de stent < 2%) ont deux conséquences : 1) la probabilité que la généralisation de ces tests aient un impact significatif est faible, et 2) la taille des échantillons de patients requise pour démontrer leur valeur ou leur inefficacité est tellement élevée que des études randomisées de haut degré d’évidence ont peu de chance de voir le jour.
Ainsi, une étude propective de 201 patients porteurs de stents et opérés en chirurgie non-cardiaque est incapable de mettre en évidence une association entre les accidents cardiaques postopératoires à 30 jours et le degré d'inhibition plaquettaire périopératoire [50]. La capacité de réduire l’agrégabilité plaquettaire in vitro n’est donc pas une garantie de l’efficacité clinique du traitement [45]. De ce fait, les tests génétiques et les tests d'agrégabilité peuvent être envisagés dans des situations spécifiques pour contribuer à une décision thérapeutique, mais ils ne peuvent aucunement être recommandés de routine pour ajuster la bithérapie [49].


 
Impact clinique des tests de fonction plaquettaire sur le risque thrombotique
Les corrélations des tests de réactivité plaquettaire avec le devenir clinique des patients se sont révélées décevantes. La persistance de la réactivité plaquettaire sous clopidogrel n’est liée aux complications cardiovasculaires que pendant la période précoce après SCA et pose de stents et dans les cas à haut risque thrombotique. La valeur prédictive des tests est très faible en cas d’angor stable, chez les patients non-revascularisés et sur le pronostic à long terme. A une large échelle, les tests de réactivité à l’aspirine et au clopidogrel sont faiblement corrélés au risque thrombotique. Ils ne permettent pas de choisir l’agent antiplaquettaire ou son dosage de manière cohérente. 
 
Corrélation avec le risque hémorragique
 
Les malades dont la réactivité plaquettaire est effondrée sous bithérapie sont aussi ceux qui courent le plus grand danger de pertes sanguines, qu’elles soient spontanées ou peropératoires [16,21,28,51,52]. Toutefois, cette relation n’est apparente que dans les valeurs très basses de l’agrégométrie (Figure 29.17-1). 
 

Figure 29.17-1 : Taux d’accidents cardio-vasculaires après PCI et stents en fonction de l’activité plaquettaire résiduelle sous aspirine et clopidogrel mesurée avec le VerifyNow™. Le risque thrombotique (en vert) croît de manière logarithmique avec la réactivité résiduelle sous bithérapie, alors que le risque hémorragique (en rouge) augmente brusquement lorsque les plaquettes sont efficacement bloquées  [d’après 43]. Dans la zone intermédiaire, de larges variations dans l’agrégométrie ne se traduisent par aucune modification du risque hémorragique ni thrombotique. On retrouve le même profil d’incidence avec d’autres tests.
 
La corrélation entre la mesure de la réactivité plaquettaire in vitro et le risque hémorragique n’a jamais pu être démontrée de manière convaiquante, parce que les saignements restent stables sur une large plage de valeur des tests dans la zone intermédiaire, et parce que les plaquettes disposent d’autres récepteurs encore fonctionnels lorsqu’une substance bloque le récepteur P2Y12 (thiénopyridines, ticagrelor) ou COX-1 (aspirine) [2,38,47]. Cette corrélation peut être améliorée en procédant à plusieurs tests évaluant l’activité de différents récepteurs. Ainsi chez les patients sous un agent inhibant le recepteur ADP P2Y12, la mesure combinée de la réactivité à la thrombine (récepteur PAR1-4) améliore la corrélation avec le risque hémorragique peropératoire en chirurgie cardiaque [38]. Elle devient également plus fiable en combinant l'acide arachidonique, l'ADP et la réactivité à la thrombine (TRAP) comme initiateurs (Multiplate™ aggregomerty): chez 90 patients dont le ticagrelor a été interrompu 35 heures avant des pontages aorto-coronariens, 63% des hémorragies sévères sont survenues chez ceux qui avaient une valeur pour l'ADP < 22 U, et seulement 14% chez ceux dont la valeur était > 22 U; le facteur de corrélation n'est cependant que de 0.73 [23].
 
Ces tests ont également un impact sur les délais d’interruption préopératoire des antiplaquettaires. Actuellement, ces délais sont fixés arbitrairement en fonction de la pharmacocinétique de la substance et du renouvellement plaquettaire physiologique. Or quelques premières études démontrent que l’effet résiduel de l’aspirine et du clopidogrel dépend davantage de la réactivité propre de l’individu à la substance que du délai entre son arrêt et l’intervention [19,34,36]. Ce délai peut être raccourci chez les hyporépondeurs, car leur risque hémorragique est plus faible que celui des normorépondeurs. D’autre part, l’agrégabilité mesurée par ces tests a une certaine corrélation avec le taux de transfusion plaquettaire peropératoire [37]. Ainsi, des pontages aorto-coronariens en CEC (180 patients) pratiqués 1 jour, 3-5 jours ou > 5 jours après l’arrêt du clopidogrel en fonction de la réactivité résiduelle des plaquettes au TEG-Platelet Mapping™ (MAADP respectivement > 50 mm, 35-50 mm et < 35 mm) ont présenté des pertes sanguines équivalentes à celles des malades sans antiplaquettaire, et ceci avec un délai d’attente moyen de 2.7 jours seulement [22]. Dans le cas de pontages à cœur battant (300 patients), le délai d’arrêt du clopidogrel est ramené à 3.6 jours et les saignements diminués de 40% en testant la réactivité plaquettaire des patients avec le PFA-100™ et en y adaptant la durée d’attente préopératoire [25]. Ceci tend à prouver que les tests d’agrégabilité permettraient d’optimaliser la fenêtre pendant laquelle les patients ne sont plus protégés par l’antiplaquettaire avant des interventions à haut risque hémorragique.

 
 
Impact clinique des tests de fonction plaquettaire sur le risque hémorragique
Dans la population générale, les tests de réactivité in vitro à l’aspirine et aux thiénopyridines sont faiblement corrélés au risque hémorragique. Ils n’anticipent le risque de saignement que lorsque l’inhibition plaquettaire est très profonde. Par contre, ils peuvent être utiles pour adapter la durée d’interruption préopératoire à la réactivité des patients dans les interventions à risque hémorragique.
 

Fenêtre thérapeutique
 
Comme les évènements thrombotiques persistent sous antiplaquettaires avec une incidence d’environ 10% (effet-plafond), il est important que le bénéfice thérapeutique ne soit pas contrebalancé par un risque hémorragique excessif. Outre la perte sanguine, l’hémorragie entraîne une agravation du risque d’accidents ischémiques myocardiques [12,20,27,29]. Le risque hémorragique est proportionnel à l’intensité du blocage de l’agrégation plaquettaire, ainsi que l'ont démontré de nombreuses études [16,21,28,51,52]. Il existe des valeurs-seuil de la réactivité plaquettaire en dessous de laquelle le risque hémorragique devient prépondérant parce que le blocage plaquettaire est quasi-complet (voir Tableau 29.4), comme le révèle par exemple la réactivité résiduelle sous clopidogrel mesurée au VerifyNow™ (voir ci-dessus Figure 29.17-1) [43].
 

 
La représentation graphique du taux d’accidents cardiovasculaires après PCI et stents en fonction de l’activité plaquettaire résiduelle sous aspirine et clopidogrel mesurée avec le VerifyNow™ montre que les complications s’accumulent dans le 4ème quartile et que la courbe est curvilinéaire (Figure 29.17-2) [14,26,32,34,35]. 
 

Figure 29.17-2 : Taux d’accidents cardio-vasculaires thrombotiques après PCI et stents en fonction de l’activité plaquettaire résiduelle sous aspirine et clopidogrel mesurée avec le VerifyNow™ dans 3 études (courbes bleues) [A : réf 32, B : réf 26, C : réf 35] ; les complications s’accumulent dans le plus haut quart (4ème  quartile, Q4), les courbes sont curvilinéaires. Réduire l’activité plaquettaire du quatrième quart jusqu’à 50% apporte un bénéfice largement plus important que la réduire de 50% jusqu’au premier quartile (Q1). La courbe du risque hémorragique (en rouge) est en miroir des précédentes et varie de manière inverse mais aussi curvilinéaire. Ces 2 familles de courbes déterminent une fenêtre optimale (en jaune) qui offre la meilleure combinaison entre un risque thrombotique abaissé et un risque hémorragique acceptable [6,33,34,35,44,47].
 
Réduire l’activité plaquettaire de 100% jusqu’à 50% apporte un bénéfice largement plus important que la réduire de 50% jusqu’à 0%, comme le prouve d’ailleurs l’efficacité du clopidogrel qui ne diminue l’agrégabilité que de 40-60% [6,13]. D’autre part, l’illustration du risque hémorragique est une courbe curvilinéaire en miroir des précédentes. Ces deux familles de courbes déterminent une fenêtre optimale qui offre la meilleure combinaison entre un risque thrombotique abaissé et un risque hémorragique acceptable [43,44,47]. Plusieurs études ont clairement démontré qu’une réactivité intermédiaire est le meilleur compromis. Dans cette fenêtre médiane, le risque global (thrombotique + hémorragique) est 2-8 fois moindre par rapport à celui qui est présent dans la zone de faible agrégabilité plaquettaire résiduelle (forte sensibilité au clopidogrel) et dans celle de forte agrégabilité plaquettaire résiduelle (faible sensibilité au clopidogrel) [9,24,33,42,43].
 
C’est dans cette fenêtre thérapeutique que devrait se trouver le patient à long terme. Pendant le premier mois après le SCA ou la pose de stents à haut risque, au contraire, la situation est très instable et le risque d’occlusion vasculaire très élevé ; malgré le danger d’hémorragie, il est important que l’inhibition plaquettaire soit maximale pendant cette période [6,42,44,47].
 
 
Fenêtre thérapeutique
La relation entre la valeur des tests d’agrégométrie et le risque thrombotique ou le risque hémorragique est de type logarithmique : dans la zone intermédiaire de dépression modérée de la fonction plaquettaire, l’hémorragie et la thrombose ne dépendent pas de la valeur du test. A très faible ou très forte activité plaquettaire résiduelle, par contre, la relation devient marquée avec le risque hémorragique ou avec le risque thrombotique, respectivement. Il existe un point d’équilibre optimal dans l’inhibition plaquettaire (fenêtre thérapeutique) où le risque thrombotique est efficacement diminué sans que le risque hémorragique soit excessif. Un blocage intense des plaquettes, au risque de saignements importants, n’est requis que dans les 30-60 premiers jours après SCA ou implantation de stents. 


© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN D  Mars 2010, dernière mise à jour Août 2018
 
 
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29 Les antiplaquettaires en chirurgie cardiaque et non-cardiaque