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Croissance et apoptose

La vie de toute cellule est un équilibre dynamique entre les facteurs qui assurent sa croissance et les processus qui programment sa mort (apoptose). 
 
  • L’hormone de croissance, l’insuline et l’angiotensine II sont les principaux facteurs anabolisants qui stimulent la transcription du mRNA et la synthèse protéique ; outre la croissance cellulaire, ils sont responsables de l’hypertrophie des myocytes et de l’hyperplasie des fibroblastes en réponse à une surcharge de pression ou de volume [2,7].
  • La programmation des gènes, les mutations, les erreurs de transcription, les irradiations (ionisantes, UV), les polluants et les accidents comme l’ischémie ou l’hypoxie aboutissent à la formation de protéines dysfonctionnelles et à l’intoxication par des superoxydes. En effet, 1-2% des électrons qui suivent la chaîne d’oxydo-réduction dans la mitochondrie s’échappent dans le cytoplasme et donnent naissances à des ROS (Reactive Oxygen Species) ou superoxydes (radicaux libres : O2•-, NO•, H2O2, OH•) toxiques pour les protéines et les lipides [1,3]. Ils sont normalement réduits par des enzymes (superoxide dismutase), mais, en trop grande quantité, ils lèsent le DNA et le RNA de la cellule, ce qui conduit à des mutations et à des erreurs de transcription qui s’accumulent avec l’âge [3,6]. 
Dans les cellules myocardiques ischémiques et dans celles de ventricules insuffisants ou dilatés, on trouve un excès de cytochrome C et de cytokines échappés des mitochondries, dont la production d’ATP est fortement diminuée (Figure 5.7) [4]; accompagnées de ROS, ces substances activent des enzymes, les caspases, qui sont responsables de la lyse cellulaire. Lorsque ces caspases sont en petit nombre, l’apoptose est simplement accélérée, mais lorsque leur activation est massive, la nécrose de la cellule s’ensuit. Par l’ouverture plus ou moins large des canaux qui règlent la sortie des ROS et du cytochrome C (canaux MPTP), la mitochondrie joue un rôle clef dans la décision de survie ou de mort de la cellule [3].
 

Figure 5.7 : Schématisation de l’apoptose. La mitochondrie laisse fuir (par le canal MPTP) des agents oxydants comme le cytochrome C, les ROS (Reactive Oxygen Species) ou superoxydes et des cytokines, qui vont freiner la synthèse d’ATP et activer les caspases qui digèrent la cellule (voir description détaillée dans le texte). e• : chaîne d’oxydo-réduction de la mitochondrie. MTPT : mitochondrial permeability transition pore. Le préconditionnement prévient partiellement l’apoptose en agissant sur deux points au niveau des mitochondries : 1)  ouverture des canaux potassiques dépendants de l’ATP (KATP), ce qui diminue la charge en calcium ionisé (Ca2+) dans le cytosol mitochondrial, et 2) fermeture des canaux de perméabilité MPTP, ce qui diminue le taux de capsases cytoplasmiques [8,9].
 
Les ROS produits dans les cellules myocardiques et vasculaires, ainsi que dans les leucocytes, sont au centre des lésions d’ischémie et de reperfusion (voir Lésions d'ischémie-reperfusion). Ils sont également libérés par la CEC et par certaines substances. Leur production est liée à la sidération, à la nécrose et aux arythmies. Bien que de nombreuses études animales aient montré que leurs dégats peuvent être diminués par des antioxydants (allopurinol, mannitol, N-acétylcystéine, déferoxamine, vitamines C et E), aucun bénéfice sur la morbi-mortalité n’a été constaté dans l’utilisation clinique de ces substances [5]. Certains agents d’anesthésie comme le propofol se sont révélés être des anti-oxydants, sans toutefois présenter d’effet cardioprotecteur significatif. Les halogénés, qui ont un effet cardioprotecteur par le biais du préconditionnement (voir Préconditionnement), ont la particularité de déclencher la production de ROS en petites quantités. Il semble ainsi que les ROS soient protecteurs à concentration physiologique (comme l’est le NO•) et toxiques lorsque leur présence dépasse les possibilité de contrôle de la cellule. 
 
 
 
Croissance et apoptose
L’hormone de croissance, l’angiotensine II et l’insuline sont les principaux agents anabolisants (hypertrophie des myocytes, hyperplasie des fibrocytes). Les superoxydes (ROS : Reactive Oxygen Species) sont des sous-produits toxiques de l’oxydo-réduction mitochondriale, normalement inhibés par les anti-oxydants cellulaires. Produits en trop grande quantité (mutations, polluants, ischémie-reperfusion), ils conduisent à l’apoptose et à la nécrose.



© CHASSOT PG  Août 2010, dernière mise à jour Novembre 2018
 

 
Références
 
  1. CHEN Q, VAZQUEZ EJ, MOGHADDAS S, et al. Production of reactive oxygen species by mitochondria. J Biol Chem 2003; 278:36027-31
  2. CRACKOWER MA, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature 2002; 417:822-8
  3. DAS DK, MAULIK N. Mitochondrial function in cardiomyocytes: target for cardioprotection. Curr Opinion Anesthesiol 2005; 18:77-82
  4. FINKEL E. The mitochondrion: is it central to apoptosis ? Science 2001; 292:624-6
  5. KEVIN LG, NOVALIJA E, STOWE DF. Reactive oxygen species as mediators of cardiac injury and protection: The relevance to anesthesia practice. Anesth Analg 2005; 101:1275-87
  6. MONCADA S, et al. Does nitric oxide modulate mitochondrial energy generation and apoptosis ? Nat Rev 2002; 3:214-20
  7. WHITE MF, et al. The insulin signalling system. J Biol Chem 1994; 269:1-4
  8. ZAUGG M, LUCHINETTI E, SPAHN DR, et al. Differential effects of anesthetics on mitochondrial KATP channel activity and cardiomyocyte protection. Anesthesiology 2002; 97:15-23
  9. ZAUGG M, LUCHINETTI E, UECKER M, PASCH T, SCHAUB MC. Anaesthetics and cardiac preconditioning: signaling and cytoprotective mechanisms. Part I. Brit J Anaesth 2003 ; 91:551-65
05 Physiopathologie cardio-vasculaire