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Médicaments cardiovasculaires

Entre la 6ème et la 24ème heure, une série de mesures prophylactiques est mise en route: aspirine, héparine (HBPM dès 24 heures), béta-bloqueur (prophylaxie de la FA), statine (après revascularisation coronarienne), bithérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel) après syndrome coronarien aigu. Pour davantage de détails sur ces substances, on se référera au Chapitre 4, Médicaments cardiovasculaires.
 
Catécholamines
 
Bien qu’elles aient toutes une demi-vie de 2-3 minutes, les catécholamines ne sont pas toutes équivalentes, car elles présentent des différences dans la sélectivité de leurs actions au niveau des récepteurs aminergiques [4].
 
  • Dopamine: amine sympathique naturelle ayant un triple effet variant selon le dosage: effet δ (augmentation du flux splanchnique et rénal) < 3 mcg/kg/min, effet β1 entre 5 et 10 mcg/kg/min, effet α prédominant > 10 mcg/kg/min. La dopamine est tachycardisante aux faibles dosages, et la vasoconstriction α s’accroit davantage que l'effet β en augmentant la dose. Cette variabilité la rend impropre à la gestion des défaillances ventriculaires sévères. Son indication essentielle est le soutien momentané lors de dysfonction ventriculaire gauche passagère en sortie de CEC. Elle n’a aucun effet “protecteur” rénal. 
  • Dobutamine: stimulant exclusivement les récepteurs β (β1 et β2), elle a un puissant effet inotrope positif mais tend à baisser les RAS; ses effets ne se modifient pas avec le dosage, mais obligent en général à adjoindre une perfusion de nor-adrénaline au-delà de 5 mcg/kg/min à cause de la vasodilatation artérielle. La tolérance pharmacodynamique se manifeste dès 48-72 heures d’utilisation. La dobutamine est la seule catécholamine qui maintienne le flux coronarien proportionnel à la mVO2, du moins lorsque les coronaires épicardiques peuvent se vasodilater [3].
  • Adrénaline: effet équilibré α et β, très bon marché; au-delà de 0.05 mcg/kg/min, l’effet α domine sur l’effet β. Elle induit une hyperglycémie et une acidose.
  • Nor-adrénaline: effet essentiellement α vasoconstricteur artériolaire systémique; peu d'effet vasoconstricteur pulmonaire car les récepteurs α sont rares dans le lit pulmonaire sain. L'effet α est doublé d'un discret effet β qui aide le VG face à l'augmentation de postcharge que la substance provoque. La noradrénaline présente un effet inotrope positif en cas d'insuffisance ventriculaire à cause de la prépondérance de récepteurs α dans le myocarde dysfonctionnel.
  • Isoprénaline: le plus puissant stimulant β1 et β2; tachycardisant et vasodilatateur artériel, l'isoprénaline est indiquée essentiellement dans les blocs AV et les bronchospasmes, mais elle peut être utile lors d'HTAP. 
Les substances qui ont plusieurs actions, comme la dopamine, ne permettent pas de différencier les effets entre eux, surtout lorsque leur proportion varie selon le dosage. Les catécholamines à effet "pur" (dobutamine, noradrénaline) sont plus aisées à ajuster en fonction du paramètre hémodynamique sur lequel on veut agir. L'effet β2 (dobutamine, adrénaline) est responsable d'une vasodilatation, d’une hyperglycémie et d'une acidose métabolique. Quelle que soit la substance utilisée, l'augmentation de la contractilité se solde toujours par une augmentation de la mVO2. Seules les sensibilisateurs calciques et les techniques d'assistance ventriculaire augmentent le débit sans élever le travail cardiaque. Les effets des amines les plus couramment utilisées en clinique sont résumés dans le Tableau 23.6 et ceux des principaux agents vaso-actifs dans le Tableau 23.7 [16]. 
 
 
 
 
 
Autres agents inotropes
 
L'inhibition des phosphodiestérases-3, qui catabolisent l’AMPc, augmente le taux cytoplasmique de cette dernière, donc conduit à une stimulation inotrope par augmentation de la [Ca2+]i systolique. Cette voie ne passe pas par les récepteurs β. Elle a un impact particulier sur l’inhibition du phospholamban et sur la fonction du RS, ce qui a pour effet d’élever la [Ca2+]i systolique mais d’abaisser la [Ca2+]i diastolique, d’où une amélioration de la fonction systolique (effet inotrope) et de la fonction diastolique (effet lusitrope). Ces substances conservent une efficacité en cas de baisse du nombre ou de la réactivité des récepteurs β membranaires ou en cas de β-blocage. Les IPDE-3 (milrinone, amrinone, enoximone) sont des inodilatateurs : ils présentent un effet inotrope positif, et un effet vasodilatateur important sur les vaisseaux de résistance systémiques et faible sur les vaisseaux de capacitance (grandes veines centrales). Ils abaissent le stress de paroi du VG, mais ne provoquent pas de tachycardie (absence d’effet chronotrope) (voir Tableau 12.7). Ils sont sans effet sur les résistances pulmonaires parce qu’il n’existe que des récepteurs IPDE-5 mais pas de récepteurs IPDE-3 dans les vaisseaux pulmonaires. Les indications essentielles sont [6] :
 
  • La dysfonction gauche sévère avec dilatation ventriculaire pouvant profiter d’une baisse de postcharge systémique;
  • L’insuffisance ventriculaire droite (pas d’effet sur la postcharge du VD);
  • Les coeurs sévèrement déplétés en récepteurs β tels les insuffisances ventriculaires de longue durée, les greffons cardiaques, et les cas après une CEC prolongée;
  • Les patients β-bloqués.
Leur administration nécessite un remplissage accru pour maintenir une précharge adéquate, sauf si la baisse de cette dernière est un des buts recherchés. La dose de charge n'est pas systématique ; l'éviter atténue l'effet hypotenseur systémique. L'administration d'IPDE-3 chez des patients hypovolémiques entraîne une hypotension sévère difficile à gérer. La milrinone (Corotrop®, demi-vie 2.3 heures) s'administre en perfusion (0.4-0.75 mcg/kg/min), précédée d'une dose de charge (50 mcg/kg) si la volémie et la pression artérielle le permettent. La combinaison adrénaline + milrinone est particulièrement efficace en cas de diminution des récepteurs β intramyocardiques (insuffisance ventriculaire gauche chronique ou réfractaire, insuffisance droite accompagnée d'HTAP). La milrinone est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale.
 
Le levosimendan (Simdax®) possède un effet inotrope positif et cardioprotecteur lié à plusieurs effets particuliers de la susbstance [11,14]. 
 
  • Effet sensibilisateur de la troponine C au calcium; l'augmentation de la force de contraction a lieu sans élévation du taux de Ca2+ intracytoplasmique; 
  • Activité anti-phosphodiestérase-3;
  • Effet vasodilatateur artériel par l'ouverture des canaux KATP des cellules musculaires lisses artériolaires;
  • Cardioprotection par activation des canaux KATP des mitochondries, mécanisme analogue à celui du préconditionnement. 
Le levosimendan n’entraîne pas de tachycardie ni d’augmentation de la mVO2 [11]. Il reste efficace chez les patients β-bloqués. Son action clinique est donc particulièrement favorable dans le cadre de la chirurgie cardiaque et des soins intensifs: amélioration de la contractilité, augmentation du volume systolique du VG et du VD, baisse de la PVC, de la PAP et de la PAPO, baisse de la postcharge (vasodilatation artérielle), préservation du rapport DO2/VO2 coronarien. Sa demi-vie est de 1-1.5 heure, mais son métabolite actif (OR-1896) a une demi-vie est de 75-80 heures. Son effet se prolonge sur une semaine [15]. Ses principaux effets secondaires sont l'hypotension, les céphalées, les extrasystoles et l'hypokalémie; une inhibition plaquettaire est possible. Le levosimendan est le seul agent inotrope qui soit associé à une diminution de la mortalité à long terme. En chirurgie cardiaque, celle-ci est réduite de moitié chez les patients en insuffisance ventriculaire qui bénéficient du levosimendan (OR 0.48) [8]. Ce bénéfice est d’autant plus marqué que la fonction ventriculaire est plus mauvaise. Le risque d’insuffisance rénale postopératoire est significativement diminué [5,15]. 
 
Indications cliniques [14] :
 
  • Insuffisance du VG avec RAS et/ou RAP élevées;
  • Insuffisance droite avec HTA ;
  • Revascularisation coronarienne avec défaillance ventriculaire;
  • Bas débit cardiaque chez les patients β-bloqués ou déplétés en récepteurs β;
  • Probable inefficacité des autres agents inotropes. 
Le levosimendan est efficace si certaines conditions sont remplies [15]. 
 
  • Normovolémie et normokaliémie.
  • RAS maintenues (PAsyst > 100 mmHg), si nécessaire avec de la nor-adrénaline ou de la vasopressine.
  • Administration précoce dans l’évolution de la décompensation ventriculaire; en chirurgie cardiaque, l'idéal est un démarrage de la perfusion en préopératoire ou à l'induction.
  • Dose de charge (facultative) de 6 mcg/kg (tolérée que pendant la CEC, à cause du risque d’hypotension). D’une manière générale, la plupart des auteurs s’accorde à dire que le bolus de charge devrait être évité à cause de l’hypotension artérielle qu’il induit. Sans dose de charge, le plein effet apparaît après 2 heures.
  • Perfusion sur une seule période de 24 heures (0.05-0.2 mcg/kg/min, préférence : 0.1 mcg/kg/min).
  • Si un autre inotrope est nécessaire, la préférence est donnée à la dobutamine. 
Une deuxième perfusion n’est pas envisageable avant 3-10 jours. Bien que le prix du traitement soit son principal inconvénient (une fiole de 12.5 mg revient à CHF 1’160.-), la réduction de la durée d’hospitalisation (-1.31 à -1.6 jour de soins intensifs) et de l'utilisation d'assistance circulatoire ou d'hémodialyse compense probablement son coût [10,15]. Le levosimendan ne devrait pas être envisagé seulement comme une intervention de sauvetage dans les cas dépassés, mais au contraire assez tôt dans les cas de défaillance ventriculaire sévère gauche et/ou droite qui peuvent bénéficier d’une inodilatation et d’une maîtrise de la consommation d’O2 [5]. Ainsi, la perfusion démarrée avant l'induction de l'anesthésie assure le meilleur bénéfice lors de chirurgie cardiaque chez des patients souffrant de défaillance ventriculaire sévère [15]. Lors de choc cardiogène postopératoire, une perfusion pendant les premières 24 heures d'une assistance circulatoire par ECMO double les chances de sevrage (HR 0.41) et de survie à 30 jours (HR 0.52) [2]. Toutes les méta-analyses confirment que le lévosimendan diminue la mortalité de 20-30% (OR 0.69-0.82) [13].
 
Un exemple de protocole pour l'utilisation des agents inotropes en sortant de CEC est illustré dans le Tableau 23.8.
 
 
 
 
Autres substances à effet hémodynamique
 
A ces actions inotropes s'ajoutent un certain nombre de manipulations hémodynamiques en fonction des besoins. 
 
  • L'utilisation des vasodilatateurs dans l'insuffisance cardiaque repose sur l'amélioration de la vidange du ventricule défaillant lorsque sa postcharge diminue. La baisse de la précharge induite simultanément est un avantage dans la mesure où elle améliore la compliance ventriculaire, la tension de paroi télédiastolique et la mVO2; elle devient un inconvénient dans la mesure où elle réduit trop la pression de remplissage et fait reculer le myocarde vers la gauche sur la courbe de Starling. Le traitement consiste donc en un équilibre entre la vasodilatation artérielle et le remplissage vasculaire par perfusion. La vasodilatation est indiquée essentiellement dans l'oedème pulmonaire (OAP), l'infarctus aigu, les régurgitations valvulaires, les cardiomyopathies dilatatives, et l'hypertension pulmonaire causant une insuffisance droite. Les substances utilisées sont les dérivés nitrés, le nitroprussiate de sodium (donneurs de NO•), les alpha-bloqueurs (phentolamine, uradipil) et les anticalciques (clevidipine, nicardipine) (voir Hypertension).
  • Une baisse de pression banale est facilement corrigée par des bolus d'éphédrine, qui possède un effet α artériel et veineux central; elle augmente la postcharge et la précharge, et provoque une tachycardie (effet β1); ses effets sont modestes. Dosage: 0.1-0.5 mg/kg (bolus 5-10 mg).
  • Un état vasoplégique est fréquent après cardiotomie et CEC. Sécrétée par la post-hypophyse, la vasopressine ne participe guère au maintien de la pression en situation normale, mais elle permet de maintenir les RAS en cas de vasoplégie résistant aux catécholamines α ou de vasodilatation massive post-CEC (PAM < 55 mmHg, RAS < 800 dynes cm-5) [7]. A raison de 1-5 U/h, la vasopressine provoque moins de vasoconstriction coronarienne, rénale et splanchnique que la noradrénaline pour le même résultat sur la pression systémique [12] ; elle n’induit pas de vasoconstriction pulmonaire. De plus, elle restaure la sensibilité des récepteurs α1 à la noradrénaline. 
  • Perfusion d'isoprénaline (Isuprel® 0.01-0.1 mcg/kg/min, bolus 10 mcg) en cas d'association de bradycardie, de bloc de conduction et de vasoconstriction périphérique (rarement utilisé).
  • Hormone thyroïdienne (Thyrotardine®) 0.1-0.2 mg, en cas d’insuffisance par épuisement métabolique en soins intensifs (SDRA, choc persistant, sepsis, etc).
  • Stéroïdes : Solucortef® 100 mg iv (particulièrement en cas d’utilisation d’étomidate), à répéter selon les résultats d’un test au Synacten®.
  • Efficacité non-prouvée en situation aiguë:
  • Perfusion Insuline-Glucose-K+ (GIK) (250 U Actrapid® ad 50 ml Glucose 50% + 50 mmoles KCl dans 50 ml) à raison de 20-50 ml/h;
  • Glucagon (Glucogen® Novo Nordisk, 1-2 mg); surveiller la glycémie.
 
Les dosages des principales substances utilisées dans le traitement de la défaillance ventriculaire sont détaillés dans le Tableau 23.9.
 
 
 
 
Choix des agents et sevrage
 
La panoplie des substances à disposition permet de choisir celles qui sont les plus appropriées à la situation particulière du patient. Ceci implique de bonnes connaissances dans deux domaines précis: 1) la physiopathologie du processus en cours, et 2) la pharmacologie des médicaments utilisés. En se basant sur les données fournies par la clinique et par les techniques de monitorage, on peut alors sélectionner la prise en charge la plus appropriée pour le cas, au lieu de répéter inlassablement le même protocole institutionnel. 
 
La plupart du temps, la période de dysfonction ventriculaire post-CEC ne dépasse pas 6-12 heures, et le soutien hémodynamiques n'est plus requis au-delà. A plus long terme, les catécholamines sont susceptibles d'aggraver le pronostic [1,9]. Leur prescription doit donc être réduite au minimum nécessaire, en quatité et en temps, pour assurer un index cardiaque proche de 2.2 L/min/m2 et une PAM voisine de 80 mmHg. Dès que faire se peut, on veille à sevrer progressivement les perfusions d'inotropes et de vasopresseurs, en s'aidant au besoin d'un contrôle échocardiographique. Dès que la pression artérielle se maintient sans leur aide, les agents alpha ne se manifestent plus que par leurs effets négatifs comme la vasoconstriction périphérique, la dysfonction rénale et l'acidose tissulaire. Dès que les ventricules sont efficaces sans leur apport, les substances béta-stimulantes ne font qu'augmenter la mVO2 et le risque d'ischémie ou induire une acidose et une hyperglycémie. Comme la demi-vie des catécholamines est courte, la disparition de leur effet prend quelques minutes, alors que l'action des IPDE-3 comme la milrinone prend plusieurs heures à s'évanouir, et celle du levosimendan plusieurs jours. 
 
 
 
Traitement de l’insuffisance ventriculaire gauche post-cardiotomie
Thérapeutique de l’insuffisance ventriculaire gauche:
    - Optimalisation de la précharge, de la postcharge, de la fréquence, du rythme (pace-maker)
    - Dopamine jusqu’à 5 μg/kg/’ 
    - Dobutamine (5-15 μg/kg/’) + noradrénaline (0.05 – 0.5 μg/kg/’) 
    - Adrénaline (0.01-0.3 μg/kg/’) + milrinone (0.5 μg/kg/’) 
    - Levosimendan (0.1-0.2 μg/kg/’)
    - CPIA 
    - ECMO, assistance ventriculaire
 
Les agents inotropes ne sont optimalement efficaces que lorsque les éléments suivants sont sous contrôle: volémie, température, équilibre acido-basique, calcémie, Hb-Ht.


© CHASSOT PG, MUSTAKI JP, BOVY M, Juin 2008, dernière mise à jour, Octobre 2018
 
 
Références
 
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23. Complications après chirurgie cardiaque