Step 3 of 7

Agents inotropes non-catécholaminergiques 

Inhibiteurs des phosphodiestérases-3
 
Les inhibiteurs des phosphodiestérases-3 (IPDE-3) freinent le catabolisme de l’AMPc, ce qui provoque une stimulation inotrope par augmentation de la [Ca2+]i sarcoplasmique en systole ; ils améliorent la fonction diastolique (effet lusitrope). Comme leur action ne dépend pas des récepteurs β, ces substances restent efficaces en cas de désensibilisation des récepteurs β membranaires (insuffisance ventriculaire chronique, greffons cardiaques, longue CEC) ou en cas de β-blocage. Les IPDE sont des inodilatateurs : ils présentent un effet inotrope positif, et un effet vasodilatateur sur les vaisseaux de résistance (artères systémiques et pulmonaires) et de capacitance (grandes veines centrales). Ils ne provoquent pas de tachycardie (absence d’effet chronotrope) et sont moins arythmogènes que les catécholamines (Tableau 4.24) [12].
 
 
Indications cliniques de la milrinone (Corotrop®, Primacor®) :
 
  • Dysfonction sévère du VG avec RAS et RAP élevées, inefficacité de la dobutamine;
  • Insuffisance droite avec HTAP ;
  • Bas débit cardiaque chez les patients β-bloqués ou déplétés en récepteurs β ;
  • Dose de charge 50 mcg/kg (2-10 minutes), de préférence en CEC ;
  • Perfusion iv 0.5 mcg/kg/min.
L’utilisation des IPDE-3 nécessite un remplissage accru pour maintenir une précharge adéquate, sauf si la baisse de cette dernière est un des buts recherchés. Chez des patients hypovolémiques, les IPDE-3 entraînent une hypotension sévère difficile à gérer. L’administration de la dose de charge pendant le réchauffement en CEC facilite la gestion de l’hypotension systémique (volume, augmentation du débit de pompe). Le demi-vie sérique de la milrinone est de 2-3 heures. La milrinone induit moins d'arythmies ventriculaires que les catécholamines (OR 0.33), mais ne modifie pas l'incidence de fibrillation auriculaire (OR 1.09) [32]. Elle diminue la mortalité par rapport à un placebo (OR 0.19), mais non par rapport à la dobutamine (OR 0.81); elle l'augmente par rapport au levosimendan (OR 2.58) [7,32]. La milrinone est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale.

La baisse de la postcharge du VD fait partie du traitement de l'insuffisance droite sur laquelle les IPDE-3 sont efficaces. Nébulisée au lieu d’être administrée en perfusion, la milrinone a moins d’effet hypotenseur systémique et davantage d’efficacité pulmonaire; elle fait logiquement partie de l'arsenal du traitement de l'hypertension pulmonaire (HTAP). Elle agit sur les artérioles précapillaires et préalvéolaires qui contiennent l'enzyme PDE-3; elle y induit une vasodilatation majeure. Cependant, cet effet peut être atténué dans les artérioles remaniées des patients souffrant d'HTAP chronique irréversible [28]. Elle est moins coûteuse que le NO et les prostaglandines, plus facile à administrer, et ne provoque pas d’effet rebond lors de son interruption [29]. Elle est nébulisée sous forme d’une solution de 1 mg/mL à 0.2-0.3 mL/min (50 mcg/kg) pendant 10-20 minutes par un jet dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation [13]. La demi-vie est de 130-150 minutes [6]. Bien que moins efficace, la voie transtrachéale est utilisable en urgence au même dosage [6].
 
Calcium
 
Comme l'hypocalcémie est fréquente après CEC (Ca2+ ionisé 0.9-1.0 mmol/L), l'administration de calcium à la mise en charge est une routine très largement pratiquée, bien qu'elle ne repose que sur de faibles bases cliniques. Le calcium ionisé élève la concentration de Ca2+ extracellulaire et antagonise les effets de l'hyperkaliémie intra-myocardique après cardioplégie, mais n'améliore la fonction cardiaque que chez les patients hypocalcémiques (hémodilution, transfusion rapide de sang citraté, modification du status acido-basique), sous anticalciques ou surdosés en halogéné. En normocalcémie, il augmente momentanément les RAS mais a un effet trop transitoire sur la contractilité pour être efficace. Il présente un synergisme avec les stimulants alpha mais un antagonisme avec les stimulants béta. Une hypercalcémie aiguë lors de la revascularisation peut provoquer une surcharge intracellulaire aggravant les lésions d'ischémie/reperfusion et la dysfonction diastolique, rigidifiant le myocarde (stone heart), et induisant une vasoconstriction des greffons artériels. En normocalcémie, les risques sont supérieurs aux bénéfices : bradycardie sinusale, allongement QT, ralentissement de la conduction AV, absence d’effet inotrope, antagonisme avec les stimulants de l’AMPc (béta-agonistes), spasme artériel (greffon mammaire, artère radiale), augmentation des lésions de reperfusion, lésions cellulaires pancréatiques [18]. L’administration de routine de calcium à la mise en charge n'est justifiée par aucune évidence clinique, sauf si un échantillon de sang démontre une hypocalcémie ou une hyperkaliémie.
 
Indications cliniques :
 
  • Hypocalcémie (valeur normale : 1.0-1.3 mmol/L) ;
  • Hyperkaliémie ;
  • Surdosage en bloqueur calcique et en halogéné ;
  • Bolus 2-4 mg/kg (10 mL de CaCl2 10% contiennent 272 mg Ca2+, alors que 10 mL de gluconate de Ca2+ 10% en contiennent 93 mg); d'autre part, le CaCl2 est déjà ionisé, alors que le gluconate doit être dissocié dans le foie.
Sensibilisateur calcique: levosimendan
 
Le levosimendan (Simdax®) possède un effet inotrope positif lié à plusieurs effets particuliers de la susbstance [5,24]. 
 
  • Effet sensibilisateur de la troponine C au calcium; l'augmentation de la force de contraction a lieu sans élévation du taux de Ca2+ intracytoplasmique; 
  • Activité anti-phosphodiestérase III;
  • Effet vasodilatateur artériel par l'ouverture des canaux KATP des cellules musculaires lisses artériolaires;
  • Cardioprotection par activation des canaux KATP des mitochondries, mécanisme analogue à celui du préconditionnement. 
Le levosimendan n’entraîne pas de tachycardie ni d’augmentation de la mVO2 [24]. Il reste efficace chez les patients béta-bloqués. Son action clinique est donc particulièrement favorable dans le cadre de la chirurgie cardiaque et des soins intensifs: amélioration de la contractilité, baisse de la précharge et de la postcharge, préservation du rapport DO2/VO2 coronarien. Sa demi-vie est de 1-1.5 heure, mais son métabolite actif (OR 1896) a une demi-vie de 75-80 heures. Son effet se prolonge sur une semaine [30]. Ses principaux effets secondaires sont l'hypotension, les céphalées et l'hypokalémie; une inhibition plaquettaire est possible [25]. Le levosimendan est le seul agent inotrope qui soit associé à une diminution de la mortalité à long terme. Le rapport de risque (RR) pour la mortalité est de 0.68 comparé à la dobutamine ; il est de 0.75 en cardiologie et de 0.40 en chirurgie de revascularisation coronaienne [17,19]. En chirurgie cardiaque, la mortalité est réduite de moitié chez les patients en insuffisance ventriculaire qui bénéficient du levosimendan (OR 0.48) [17,19]. Ce bénéfice est d’autant plus marqué que la fonction ventriculaire est plus mauvaise: le débit cardiaque est amélioré et le besoin en agents inotropes est diminué [9,34]. Le risque d’insuffisance rénale postopératoire est significativement réduit [10,31]. Le levosimendan augmente le taux de succès lors du sevrage d'une assistance circulatoire (p = 0.008-0.02) [11,33].
 
Indications cliniques [30] :
 
  • Défaillance sévère du VG avec RAS et RAP élevées, particulièrement chez les coronariens;
  • Insuffisance droite avec HTAP;
  • Bas débit cardiaque chez les patients β-bloqués ou déplétés en récepteurs β;
  • Sevrage de l'ECMO (dès 2.5 L/min);
  • Dose de charge (facultative) de 6 mcg/kg (de préférence pendant la CEC, à cause du risque d’hypotension);
  • Perfusion sur une seule période de 24 heures (0.1-0.2 mcg/kg/min).
Une deuxième perfusion n’est pas envisageable avant 3 jours. Bien que le coût du traitement soit son principal inconvénient (une fiole de 12.5 mg revient à CHF 1’160.-), le levosimendan ne devrait pas être envisagé seulement comme une intervention de sauvetage dans les cas dépassés, mais au contraire assez tôt dans les cas de défaillance ventriculaire sévère gauche et/ou droite qui peuvent bénéficier d’une inodilatation et d’une maîtrise de la consommation d’O2 [10]. Ainsi la perfusion démarrée la veille de l'intervention, ou tout le moins avant l'induction de l'anesthésie, assure le meilleur bénéfice lors de chirurgie cardiaque chez des patients souffrant de défaillance ventriculaire sévère [31]; l'amélioration est la plus prononcée chez les coronariens souffrant d'une FE basse (OR 0.50-0.56) [36]. Lors de choc cardiogène postopératoire, une perfusion pendant les premières 24 heures d'une assistance circulatoire par ECMO double les chances de sevrage (HR 0.41) et de survie à 30 jours (HR 0.52) [2]. Toutes les méta-analyses confirment que le lévosimendan diminue la mortalité de 20-30% chez les patients en bas débit (OR 0.69-0.82) (voir Chapitre 12, Défaillance aiguë du VG) [5,14,15,26]. Pourtant, ce bel optimisme est battu en brêche par deux essais contrôlés et randomisés comparant le levosimendan à un placebo en appoint au soutien inotrope traditionnel chez des malades de chirurgie cardiaque en insuffisance ventriculaire. Les deux ont utilisé un faible dosage (0.07 mcg/kg/min et 0.1 mcg/kg/min) pour éviter l'hypotension. La perfusion est démarrée après la CEC dans le premier (506 patients) [16] ou avant l'induction dans le second (849 patients) [20]. Ni l'un ni l'autre n'ont trouvé de différences significatives entre la substance et le placebo dans la mortalité à 30 jours, dans la durée de séjour en soins intensifs, dans l'incidence d'infarctus, d'insuffisance rénale ou d'assistance circulatoire, même si le levosimendan diminue l'incidence de bas débit cardiaque. Mais des problèmes méthodologiques laissent planer le doute sur ces conclusions. Actuellement, il apparaît que le levosimendan fait la différence à haute dose chez les patients ischémiques et chez ceux qui souffrent d'une FE très basse, ou lorsqu'une inodilatation est bénéfique. Il n'offre probablement pas d'avantage majeur par rapport aux agents inotropes conventionnels s'il n'est utilisé qu'au moment de la défaillance ventriculaire de manière aiguë, mais il prend tout son sens dans la planification d'un traitement pour la durée périopératoire en cas d'insuffisance droite ou gauche [5].
 
Digitale
 
La digoxine intervient sur les canaux échangeurs Na+/ Ca2+ de la membrane cellulaire en favorisant l’entrée de Ca2+, ce qui accroît la libération de Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique à chaque systole. Elle augmente la contractilité et l’automaticité, mais freine la conduction AV. Elle possède malheureusement un index thérapeutique très faible, les doses efficaces étant voisines des doses toxiques (concentration plasmatique recommandée: 1-2 mcg/L). Son pic d’activité est atteint en 1-3 heures et sa demi-vie est longue (35 heures, prolongée à 4 jours en cas d’insuffisance rénale). Sa toxicité (arythmies, bloc AV) est potentialisée par :
 
  • Hypokaliémie, hypomagnésémie ;
  • Hypercalcémie (administration peropératoire de Ca2+ dangereuse) ;
  • Bloqueurs calciques, β-bloqueurs.
Indications cliniques :
 
  • Réduction de la réponse ventriculaire dans les tachyarythmies supraventriculaires ;
  • Dysfonction ventriculaire chronique ;
  • Dose de charge iv ou im 10-15 mcg/kg en aliquots de 0.25 mg ;
  • Entretien 0.125-0.250 mg/jour basé sur les taux sériques (taux thérapeutique 0.5-2.5 ng/mL).
Thyroxine
 
La thyroxine (T3) (tri-iodo-thyronine) améliore la contraction myocardique par de multiples voies intracellulaires et mitochondriales. Elle possède un effet inotrope et lusitrope positif sans tachycardie. Comme une longue CEC induit un état d’hypothyroïdisme, elle est utile pour la sortie de pompe chez les malades dont le système neuro-humoral est épuisé, comme les malades de soins intensifs, les donneurs d'organe ou les insuffisants ventriculaires terminaux [23]. Son action est contre-carrée par les anti-calciques mais persiste en cas de β-blocage. Bien qu'une baisse du taux d'hormone thyroïdienne circulante soit associée à l'insuffisance ventriculaire postopératoire, sa substitution donne des résultats contradictoires allant de l'amélioration du DC à l'absence d'effet [1].
 
Indications cliniques :
 
  • Etats d’épuisement neuro-humoral ;
  • Insuffisance ventriculaire réfractaire ;
  • Bolus iv 0.03 mcg/kg suivi d’une perfusions 0.4 mcg/kg en 6 heures. 
Glucagon
 
Le glucagon induit la formation d’AMPc dans le foie et le coeur ; il a un effet inotrope et chronotrope positif qui n’utilise pas la voie des récepteurs β. Ses inconvénients sont l’hyperglycémie, l’hypokaliémie, les nausées, les vomissements et la tachycardie (sévère). Sa demi-vie sérique est de 2-10 minutes. Son efficacité est marginale et n’a jamais été prouvée dans de grandes études randomisées.
 
Indications cliniques :
 
  • Insuffisance ventriculaire réfractaire avec hypoglycémie ;
  • Surdosage en β-bloqueur ;
  • Perfusion iv 25-75 mcg/min.
GIK 
 
La solution Glucose-Insuline-Potassium (GIK) stimule le métabolisme du glucose et freine celui des acides gras libres, ce qui contrecarre les altérations métaboliques qui surviennent dans les tissus ischémiés [8]. Elle semble profitable essentiellement aux patients ischémiques avec dysfonction ventriculaire sévère et diminution des récepteurs β myocardiques [35]. Après avoir été abandonnée, elle a trouvé un regain d’intérêt suite à plusieurs études cliniques dont les résultats ne sont toutefois pas entièrement convaincants.
 
  • Administrée en préhospitalier en cas de syndrome coronarien aigu, la perfusion de GIK diminue le taux de mortalité et d'arrêt cardiaque par rapport au placebo dans une série de 871 patients, mais elle ne modifie pas le taux d'infarctus [3].
  • Après RVA ou PAC, la perfusion de GIK atténue la dysfonction post-CEC (OR 0.41) et diminue les complications cardiovasculaires (OR 0.69) par rapport au placebo dans une série randomisée de 222 patients à haut risque [4].
  • L'effet d'une perfusion de GIK sur 1004 cas de STEMI est neutre par rapport au groupe contrôle (976 cas) en terme de mortalité, de choc cardiogène, d'arrêt cardiaque ou de réinfarctus [21].
  • L'entretien de la normoglycémie (100-120 mg/dL) sous perfusion insulinique continue (5 UI/kg/min) et adaptation de la perfusion de glucose 20% réduit la morbi-mortalité après chirurgie en CEC (OR 0.62) par rapport à la prise en charge standard, mais elle fait courir le risque d'hypoglycémie (14% des cas) et oblige à doser la glycémie toutes les 10-15 minutes [27].
Le régime peropératoire conseillé est : insuline 2-4 U/h, K+ 10-20 mmol/h, glucose 20% 10-15 g/h (50-75 mL/h). Le but est de maintenir une glycémie peropératoire de 6-8 mmole/L [22].  
 
 
 
Agents inotropes non-catécholaminergiques
Ces substances agissent par des voies indépendantes des récepteurs β ; elles restent fonctionnelles chez les malades β-bloqués ou en cas de désensibilisation des récepteurs β (insuffisance ventriculaire chronique, longue CEC, etc).
 
Inhibiteurs des phosphodiestérases-3 (milrinone) : effet inotrope positif et vasodilatateur (artères systémiques + pulmonaires et grandes veines centrales), sans effet chronotrope. Particulièrement efficace en combinaison avec l’adrénaline en cas d’insuffisance VG et/ou VD avec HTAP.
 
Levosimandan : : inotrope positif et vasodilatateur artériel, sans effet chronotrope ni augmentation de la mVO2 ; efficace dans l’insuffisance VG et/ou VD, particulièrement si coronaropathie associée ; risque d’hypotension. Très coûteux, mais seul agent inotrope qui diminue la mortalité à long terme.
 
Digoxine : augmente la contractilité et l’automaticité, mais freine la conduction AV ; très faible marge thérapeutique par rapport à sa toxicité. Indications : frein à la réponse ventriculaire dans la FA, insuffisance VG chronique.
 
Thyroxine : effet inotrope et lusitrope positif sans tachycardie ; peut être utile chez les malades dont le système neuro-humoral est épuisé.
 
Calcium : vasoconstricteur artériel (risque de spasme) ; effet inotrope positif seulement en cas d’hypocalcémie, d’hyperkaliémie et de surdosage en anticalciques ou en halogénés.


© CHASSOT PG, BETTEX D, MARCUCCI C, Septembre 2010, dernière mise à jour, Décembre 2019
 
 
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04. Spécificités de l'anesthésie pour la chirurgie cardiaque